甲狀腺正能病症
鄧錦泉醫師
本章己刊登於臨床醫學民國84年9月第三十六卷第三期,版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有,感謝該社同意轉載。
一、前言
    根據下視丘-腦下垂體-甲狀腺軸回饋控制的基本原理,血中游離甲狀腺素(free T4)的上升,可抑制腦下垂體的甲促素(TSH)分泌。所以在一般情況下,測定血中甲狀腺激素及TSH的濃度可以反影出病人的甲狀腺功能狀態,據以研判甲狀腺疾病。但是有許多並非甲狀腺疾病的病人(Nonthyroidal Illness),可能是因為疾病本身對下視丘--腦下垂體--甲狀腺、血中甲狀腺激素結合蛋白和周邊組織等發生影響,以致血中甲狀腺激素及TSH的濃度發生變化,而誤以為是甲狀腺出了毛病。
    由於這些非甲狀腺疾病病人血中 三碘甲素T3濃度通常是會降低,所以稱這種現象為低三碘甲素症(Low T3 Syndrome)或非甲狀腺疾病的低三碘甲素狀態(Low T3 State of Nonthyroidal Illness)。但臨床上這些病人並無真正甲狀腺功能過低的症狀,而且free T4和TSH大多正常,所以又稱為甲狀腺正能病症 (Euthyroid Sick Syndrome)。雖然名稱不同,但它們所代表的是同一種"次發性症候群"。引起這種甲狀腺正能病症的非甲狀腺疾病有很多,包括各種急慢性疾病、外傷、燒傷和手術等,幾乎所有疾病都有可能產生這種甲狀腺功能變化。但是要定義為甲狀腺正能病症,就必需合乎下列的條件:
  (一) 這些甲狀腺功能變化並非由下視丘、腦下垂體或甲狀腺本身的疾病所引起;
  (二) 當原發性疾病康復或病情改善後,甲狀腺功能會自動恢復正常。由於近年來對於甲狀腺生理和病 理學的認識增加,加上測定甲狀腺功能的技術進步,臨床醫學上次介紹『非甲狀腺疾病病患的甲 狀腺機能;
    第十四卷第四期,七十三年十月』距今已有十年了,所以本文將就甲狀腺正能病症這十年來的發展作一簡單的update。甲狀腺正能病症之甲狀腺功能變化近十多年來,由於甲狀腺功能檢查的進步和普及,發現高達75% 非甲狀腺疾病的住院病人有甲狀腺功能變化的現象。最常見的是血中T3降低,其他的變化尚包括逆位三碘甲素(rT3)升高、甲狀腺素總量(total T4)正常或降低、TSH 和 free T4的變化等。由於大部分病人血中的TSH和free T4濃度皆在正常範圍內,又沒有明顯的甲狀腺功能異常的症狀,所以認為這些病人的甲狀腺功能仍是處於正常的狀態,於是稱這種現象為甲狀腺正能病症或低三碘甲素症。事實上,病人的甲狀腺功能變化可以有不同的型式,沒有一個名稱能夠完全滿足這類病人血中甲狀腺激素的變化,譬如有些病人他們不單只有T3降低,有時也會合併T4降低,又有些病人會同時合併free T4和TSH的變化等。這些不同型式的表現,以往根據Chopra的分類,分為:
  (一) 低T3症候群
  (二) 低T3、T4症候群
  (三) 高T4症候群和
  (四) 混合型等。
    現在發現,除了少部份特殊的疾病外,這些甲狀腺功能變化的類型與非甲狀腺疾病的病因並無多大關係,而是與疾病本身的duration、嚴重程度、治療藥物和復原過程等有關。嚴格來說,這些不同的類型的甲狀腺功能表現,並非是真正的症候群,而是一種非甲狀腺疾病過程中的動態性和過渡性變化。換句話說,隨著病情的進展,甲狀腺功能會呈現不同的表現,所以不同的變化可在同一個病人身上陸續出現。在疾病的初期,T3下降,同時合併rT3的上升(低T3症候群)。此時,血中的total T4大致是正常,free T4正常或稍為上升,但當病情漸趨嚴重時,total T4會下降至甲狀腺低能症的範圍,但free T4卻大多保持正常,這種現象就是Chopra所稱之低T3、T4症,低total T4的出現一般暗示著非甲狀腺疾病本身已到嚴重程度,研究証實甲狀腺正能病症病人血中的total T4濃度與死亡率是成反比的,意思是說T4愈低,死亡率愈高。從上述的觀察結果,我們不難發現這些甲狀腺功能變化,是一種連續性的變化,病人從低T3症進入低T3、T4症是代表病情的漸趨惡化。當病情好轉時,甲狀腺功能會循反轉方向,慢慢恢復正常,所以說這些甲狀腺功能的變化是一種一過性的可逆變化。
    至於血中TSH濃度,一般認為是正常的,但最近採用較新的TSH測定法發現以前說法並不盡然。檢查1580位住院病人的血中TSH,發現約有15%不正常,其中10%偏低,5%偏高,大部份的TSH異常都是非常輕微,只有3%的病人TSH濃度在0.1uU/ml以下,1%大於15uU/ml。TSH的變化通常是在發病的初期,亦即T3下降的同時,產生反常的一過性下降,待T3降至穩定的水平後,TSH會慢慢回復正常,當疾病進入康復期時,TSH會有一過性的上升。更有意思的是這些TSH異常的病人,大部份都並非是真正的甲狀腺高能症或低能症,所以在鑑別診斷上,增添不少的困惑。從上述的種種變化,使人不禁會問:
  (一) 為甚麼這些病人的血中T3會降低、TSH又為何不升高呢?
  (二) 他們到底有沒有甲狀腺低能症呢?
  (三) 引起整個變化的致病因子又是甚麼呢?
  (四) 如何去鑑別診斷甲狀腺正能病症合併真正甲狀腺功能異常的病人呢?
    這些問題的答案很多人都想瞭解,可惜大部份仍未完全清楚,以下就生理學和病理學的觀點加以討論。
二、甲狀腺素的新陳代謝
    T4是百分百的甲狀腺產物,每天約有80-90ugT4分泌到血中,但甲狀腺每天只釋出約8ug的T3(血中大部份的T3是在周邊組織由T4轉變而來)。甲狀腺激素在血中主要是與血中結合蛋白結合在一起,由於親和力的不同,大部份(約75-80%)的T4是與甲狀腺素結合球蛋白(TBG)結合,15-20%與甲狀腺素結合前白蛋白(TBPA或transthyretin)結合,5-10%與白蛋白(albumin)結合。結合蛋白主要是幫助甲狀腺激素在血液中運輸、貯存和緩衝的作用,而游離的甲狀腺激素才是真正具有生物活性的激素,游離與結合的 互動可用下列簡單的平衡公式表示:free T4 + TBG <=k=> T4-TBG,兩者有下列的關係:[free T4]=[T4-TBG]/k[TBG];k=平衡常數。正常狀況下,只有0.03%是free T4,但當血中T4、結合蛋白濃度或結合情況改變時,血中freeT4的濃度便會改變,例如結合降低時,平衡會向左移,free T4增加,free T4的增加可抑制TSH的分泌,減少T4的生成;也可以增加free T4的廓清,最後達到另一個新的平衡點(free T4不變,total T4降低)。T3與血中結合蛋白結合的情形與T4類似,不同的是T3與TBPA結合遠較T4少,而free T3約佔0.3%。由於T3的生物活性比T4強上好幾倍,所以有人認為T4只是一種 前激素(prohormone),T4經過去碘作用(deiodination)轉變成T3後才是真正的激素。T4的代謝,主要是經由周邊組織(特別是在肝臟和腎臟)的去碘作用,少部份則經由所謂替代性路徑(alternate pathway)代謝。去碘作用需要去碘酵素(deiodinase)的催化,去碘酵素有三型(表一):
   
表一:去碘酵素的種類(取材自資料21)
  第一型 第二型 第三型
主要存在組織位置 肝、腎、甲狀腺 中樞神經、腦下垂體、胎盤、棕色脂肪組織 胎盤、中樞神經
作用物之優先次序 rT3>T4>T3 T4>rT3>T3 T4>rT3
PTU抑制 無作用 無作用  
Iopanoic acid 抑制 抑制 抑制
Selenium
對T4的Km
    第一型去碘酵素主要存在於肝、腎和甲狀腺,可去除碘甲素外、內環上的碘,在各種碘甲素當中,去碘的優先順序是rT3>>T4>T3,是主要產生血中(亦即細胞外)T3的酵素。第二型去碘酵素主要存在於中樞神經、腦下垂體、胎盤和棕脂肪組織,可去除碘甲素外環上的碘,去碘的優先順序是T4>rT3,是主要產生細胞內T3的酵素,提供細胞內的T3需要,T4在腦下垂體甲促素細胞內經由第二型去碘酵素代謝成為T3抑制TSH分泌就是一個很好的例子,在正常狀況下對血中的T3變化並無多大影響。第三型的去碘酵素主要存在於胎盤和中樞神經,可去除碘甲素內環上的碘,去碘的優先順序是T4>rT3,是主要產生血中rT3的酵素,它的特性尚未十分清楚。除了上述的去碘作用外,大約30%的T4是經由替代性路徑代謝,包括:
  (一) T4經過共軛作用(conjugation)成為T4-Sulfate (T4S)或T4-Glucuronide(T4G);
  (二) T4的脫氨基作用和脫 基作用形成類似醋酸的化合物Tetrathyroacetic acid(tetrac);
  (三) Ether-鏈結分裂等。
三、甲狀腺素代謝的變化
    血中T4的代謝,主要是經由第一型或第三型的去碘酵素作用,將T4的外環5'或內環5位置上的碘去掉轉變為T3或rT3。由於T3是較T4強的活性激素,所以T4外環5'位置去碘成為T3的路徑稱為活化路徑,而rT3則認為是不具生物活性的,所以T4內環5位置去碘成為rT3的路徑又稱為去活性(棄置)路徑。值得注意的是T3與rT3的後續代謝,也是經由相同的第一型和第三型去碘酵素作用,經過一步一步的去碘,從T2到T1,最後轉變成T0(Thyronine)。
    甲狀腺正能病症病人的血中T3降低和rT3上升,可以是第一型去碘酵素被抑制和第三型去碘酵素被活化的結果,但研究發現這些病人的rT3生成並無增加,所以無法解釋第三型去碘酵素有任何活化的跡象,而且rT3的代謝也是主要經由第一型去碘酵素的作同轉變成T2,所以當第一型去碘酵素被抑制,可同時產生T4無法轉變成T3、rT3無法轉變成T2的結果,這就是甲狀腺正能病症病人血中T3下降而rT3上升的原因之一。
    奇怪的是大部份病人的T4生成並無明顯改變,但T4轉變成T3減少,而T4代謝成rT3又沒有增加,那麼T4往那裡去呢?最近許多學者對這種T4 gap甚感興趣,認為最有可能的解釋是這些T4轉移到替代性路徑方向代謝,產生非T3或rT3的產物。研究發現在肝臟和腎臟都存在著豐富的硫酸化轉換酵素(phenol sulfotransferase),T3、T4可經由此酵素的作用與sulfate產生共軛成為T3S、T4S。這些經過硫酸化作用後的T3S和T4S,它們生物活性不高,但與去碘酵素的結合能力卻特別好,更容易被優先去碘化,加速了甲狀腺正能病症病人的T4、T3的廓清,是一條有效而快速的棄置途徑,解釋了T4的去向和T3降低的另一原因。除了硫酸化作用外,另一條備受著目的替代性途徑是經由肝、腎及其他組織的aminotransferase和oxidative decarboxylase作用,將T4、T3轉變成T4、T3類似醋酸化合物(acetic acid analogues):tetrathyroacetate(tetrac)和trithyroacetate(triac),雖然tetrac和triac的生物活性與T3差不多,但它們在血中的廓清速度比T3快上八倍之多,故不失為另一種有效快速的代謝方法。
    除了上述兩條主要的替代性途徑外,T3、T4也可經由肝臟的尿甘酸轉化酵素(glucuronyl transferase)作用形成T3、T4-G,這些共軛產物並非去碘酵素的理想作用物,所以主要是經由膽汁排到糞便中,在甲狀腺正能病症中對增加T4代謝的功用並不顯著。有少部份的T3、T4可能經由白血球的 myeloperoxidase作用將甲狀腺激素內外環間的ether鍵打開形成monoiodotyrosine(MIT)或diiodotyrosine(DIT),不過在甲狀腺正能病症病人裡,這種T3、T4代謝方式到底扮演多少角色則仍未十分清楚。
    從上述的分析,甲狀腺正能病症病人的T4代謝變化,主要是將T4導向至非T3的途徑,包括抑制第一型去碘酵素,使得活性高的T3生成減少而沒有生物活性的rT3增加,由於第一型去碘酵素被抑制,T3的廓清亦受到影響,所以同時增加替代性途徑的代謝,可將T3、T4轉變成T3S、T4S、tetrac和triac,易於被去碘化。一方面可加速T4的棄置,另一方面更可彌補因第一型去碘酵素被抑制所引致降低的T3廓清率。事實上,甲狀腺正能病症病人在血中T3濃度降低的同時,也測得T3S、T4S、tetrac和triac濃度的升高,更証明這些病人是將T4引流至另一快速有效的捷徑去避免活性較高的T3生成。
四、游離甲狀腺素的變化
    甲狀腺正能病症病人除了血中T3降低外,病情嚴重時total T4 也會下降,但free T4一般不變或一過性的上升(視乎採用之free T4測定法)。這種從低T3過度到低T3-低total T4的情況,可在病情惡化的幾小時或幾天內發生,血中total T4的濃度是受到激素與血中結合蛋白結合情形、激素的製造和激素的廓清等的影響。一般來說,甲狀腺正能病症病人血中的TBG和T4的生成並無多大改變,只有部份病情嚴重的病人,可能會出現輕度的T4生成降低的現象,原因可能是這些病人血中TSH濃度下降,或甲狀腺對TSH的反應降低的結果,這種輕度T4生成降低的現象無法解釋為何血中total T4會急速下降的原因,較為合理的解釋是T4與血中結合蛋白在結合上出了問題。
    有學者在甲狀腺正能病症病人血中發現某些抑制T4結合的因子,這些因子當中有些可能是某些游離脂肪酸,也可能是其他物質,研究也發現這些抑制因子除了可抑制T4與結合蛋白結合外,還可以抑制T4的細胞內結合,影響廓清率。此外,也有學者發現甲狀腺正能病症病人的TBG在結構上產生變化,減少對T4的結合能力,這種變異性的TBG在蛋白質電泳上跑得較正常TBG慢,所以稱為"slow TBG"。構成這種total T4下降和free T4正常或上升的原因可能是上面其中一種因素或兩者合併的結果。Free T4的濃度主要受到激素製造和廓清的影響,但測定方法的不同,也會影響到free T4的讀數。
    一般來說,直接測定free T4可免除受到血中結合蛋白的影響,直接反影血中真正具有生物活性的游離激素濃度,但free T4的測定並非容易,原因是(一)血中free T4的量很低,佔total T4的0.03%;(二)在甲狀腺正能病症病人的血中可能存在著某些抑制因子,以致干擾檢查結果;(三)傳統的free T4直接透析或超過濾檢查法都非常耗時費力,不乎合臨床檢查的經濟原則。Free T4直接透析法是利用free T4可通過半透膜的原理去直接測定膜外的free T4,是最準確的直接測定法,但由於耗時費力,故只用於研究方面。
    一般的臨床檢查都採用間接方法,如T3 resin uptake 或其他free T4的商業套件檢查法(如兩步法和類似物法)。T3 resin uptake最早是為了去修正結合蛋白異常所引致total T4誤差而發展出來的方法,原理是在病人血清中加入放射碘標記的T3,然後加入固態介質可與血中結合蛋白競爭吸附T3或T4,作用平衡後,吸附在介質上的放射碘標記的T3與血中結合蛋白的結合位置數量成反比的關係,結合蛋白愈少,T3 uptake愈高;結合蛋白愈多,T3 uptake愈低,與真正血中free T4的fraction成正比,所以total T4 X T3 resin uptake得到的乘積可修正血中結合蛋白的變化,稱為free T4 index(若乘以total T3則為freeT3 index),是以往最常用測定free T4的間接方法。
    由於近來free T4商業套件檢查法的漸漸普及,有慢慢取代T3 resin uptake的趨勢。商業套件free T4測定法當中最常用的是兩步法和類似物法,兩步法的原理是先將病人血清與固定在試管內壁上的T4抗體作用,待血中的free T4與管壁上的抗體作用後,部份管壁上的抗體結合位置己被佔據,此時加入己知量的放射碘標記T4與剩餘的管壁上抗體結合,根據試管上的放射量與標準值比較,便可間接測出血中free T4的結果(榮總目前是採此法)。
    另一種方法是一步法或類似物法,此法是將病人血清和一種放射碘T4類似物一齊加入上述已附著T4抗體的試管中,理論上,這些T4類似物只能與freeT4競爭結合管壁上的抗體,不會與血中結合蛋白結合,所以作用的結果是T4類似物結合在管壁的量與free T4成反比,可間接測出free T4的濃度,這種方法的優點是簡單方便,但T4類似物多少會與血中蛋白結合,影響準確度。
    在甲狀腺正能病症病人的free T4測定方面,由於病人血中的抑制因子可以抑制T3與活性碳介質或離子交換樹脂的結合,干擾了T3 uptake的比率,以致影響計算出來的free T4 index,所以在這些蛋白結合上有問題的情況下,free T4index的結果並不一定能反影血中free T4的濃度。此外,這些抑制因子的存 在也可能影響其他商業套件的free T4測定法,以致不同方法在不同情況下可能出現不同的結果。根據 美國甲狀腺學會公佈的free T4判讀指引(表二)
   
表二:血中甲狀腺激素結合蛋白改變情況下free T4測定的結果(取材自資料19)
臨床狀況 直接透析法 計算指標方法 兩步法 類似物法
接近正常血中結合蛋白        
甲狀腺低能症
甲狀腺高能症
高血雌性素症 正常 正常 正常 正常
異常血中結合蛋白        
TBG過高 正常 正常 低、正常或高
TBG過低 正常 正常 低、正常或高
白蛋白異常 正常 正常-高 正常
白蛋白過低 正常 正常 正常 正常-低
T4自體免疫球蛋白 正常 正常
低T4非甲狀腺疾病 正常-高 正常-低
高T4非甲狀腺疾病 正常-高 正常-高 正常-高
    對於甲狀腺高能症或低能症的病人來說,不論採用那一種方法都足以反影出它們的甲狀腺功能狀況,但在甲狀腺素結合蛋白異常和甲狀腺正能病症病人來說,採用的方法不同,結果可能迴異,所以在判讀上必須特別小心。甲狀腺正能病症病人由於T4結合上有問題,所以血中free T4的濃度與T4的製造率不一定成正比,但與廓清率成反比。
    由於T4與結合蛋白的結合減少,平衡往左移,產生free T4一過性上升,廓清率隨之增加;另一方面,這些血中抑制因子同時也抑制T4與組織的結合,降低了T4的廓清率;此外當病情嚴重時,T4生成可能會降低,血中的free T4濃度可能也受到影響。總之,病人血中的free T4濃度的各種變化,是綜合上述各種因素隨著病情變化所產生出來的複雜結果。
五、甲促素的變化
    腦下垂體的TSH分泌是受下視丘和甲狀腺激素所控制:下視丘的甲釋素(TRH)可刺激腦下垂體分泌TSH,而TSH可刺激甲狀腺的甲狀腺激素製造和分泌。當血中游離甲狀腺激素濃度升高時,會回饋抑制腦下垂體TSH的分泌,相反的如果血中游離甲狀腺激素濃度過低,便會刺激TSH的分泌,經由這種回饋控制的原理,最後血中甲狀腺激素會維持在正常的範圍之內,這就是大家所熟知的下視丘--腦下垂體--甲狀腺軸調控機轉。腦下垂體TSH的分泌對血中游離甲狀腺素非常敏感,例如甲狀腺高能症初期,血中游離甲狀腺素尚未明顯升高,TSH己被抑制,此時就算靜注TRH,也無法提升TSH的分泌。
    由於這個特點,測定血中TSH的濃度或者是TSH對靜注TRH的反應(TRH test)皆是瞭解甲狀腺功能狀態的重要指標。以往由於TSH測定法的敏感度不足,甲狀腺功能正常的人常常無法與功能過高者加以區分,往往需要倚重TRH試驗。近年來由於新的高敏感度TSH測定法的問世,在瞭解病人下視丘-腦下垂體-甲狀腺軸調控方面是一大突破,由於發現血中TSH濃度與TRH試驗的結果往往成平行關係,所以取代了大部份TRH試驗的使用。如前述,大部份甲狀腺正能病症病人血中的TSH濃度是正常的,只有15%病人的TSH濃度異常,而且這種異常現象通常是輕微,而且是一過性的。例如在發病初期,TSH可能會下降,而在恢復期時TSH可能會上升。但為何血中甲狀腺激素濃度降低時,病人的TSH不會升高或甚至反常地下降呢?有學者給予這些病人服用大量碘劑去誘發一過性的甲狀腺低能現象,然後靜注TRH,發現TRH無法有效刺激TSH的上升,認為這些病人的下視丘-腦下垂體是處於被抑制的狀態,亦即是說較低血中濃度的甲狀腺素可抑制TSH的分泌,此時就算靜注TRH仍無法刺激TSH的上升。此外,正常的TSH分泌是呈脈動式的,凌晨時波幅較高,所以夜間平均TSH濃度較白晝高。有學者發現糖尿病控制不良的病人,他們夜間的平均TSH濃度與日間無異,但當血糖控制後,這種TSH的晝夜變化恢復正常,從上列實驗証明甲狀腺正能病症病人的下視丘-腦下垂體是處於被抑制的狀態。這種現象密切配合了甲狀腺激素周邊代謝的變化,在病人盡量降低T3生成的同時,也改變了下視丘-腦下垂體對甲狀腺激素的設定點,目的似乎是避免增加TSH刺激甲狀腺激素的生成和分泌。
六、致病原因
    甲狀腺正能病症的命名是根據病人血中TSH和free T4的濃度而來,認為這些病人是處於甲狀腺正能狀態。但有些學者利用小便中胺基酸(如methylhistidine)的排出狀況來代表肌肉蛋白質的代謝情況,發現甲狀腺正能病症病人血中T3降低時,小便中methylhistidine下降,但給予T3後,小便中的methylhistidine隨即上升,証明這些病人的蛋白質代謝率是降低的,暗示這些病人並非完全是處於甲狀腺正能狀態,而是可能處於一種“生理性”或“適應性”的甲狀腺低能狀態,藉著降低身體的代謝率,來避免在疾病時大量消耗體內的蛋白質,盡量保留體內的能量作為身體恢復之用。
    直至目前為止,尚無一致的理論能夠完全解釋甲狀腺正能病症的病理機轉和血中的各種變化,惟一可以確定的是體內許多不同的系統同時牽涉在內,能夠同時影響身體各個系統最有可能的是血中某些流動因子,當中又以細胞介質(cytokines)的可能性最高,特別是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)和促白血球素(interleukin),這些細胞介質主要是由活化的免疫和炎症細胞所分泌,基本上是作為免疫細胞間的互相溝通和刺激對方的作用,以達到控制局部或全身性的免疫反應、發炎反應、造血作用、傷口癒合、對傷病的全身性反應和消滅癌細胞作用等。近來發現細胞介質除了上述的功能外,也是免疫系統與神經內分泌系統的主要溝通橋樑,在傷病時可經由直接或間接作用調控身體組織的功能。
    研究發現腫瘤壞死因子和促白血球素-1可抑制老鼠或人甲狀腺細胞的甲狀腺功能,如碘攝取、激素合成和分泌等;瘤壞死因子可抑制老鼠甲狀腺細胞株的第一型去碘酵素、甲狀腺過氧酵素和甲狀腺球蛋白等;腫瘤壞死因子與促白血球素-1可抑制老鼠腦下垂體的甲釋素mRNA。注射腫瘤壞死因子到正常人體或老鼠中,可產生仿似甲狀腺正能病症的甲狀腺功能變化:T3、TSH下降和rT3上升的現象。此外,細胞介質可剌激腎上腺皮質素的分泌,抑制TSH的釋出、抑制第一型去碘酵素和影響血中結合蛋白等。從上述的結果研判,很可能在傷病時如外傷、威染、癌病等,身體產生免疫反應,免疫細胞產生大量細胞介質,細胞介質經過本身的直接作用或透過其他系統的間接作用(如刺激腎上腺皮質素的分泌或肝臟急性反應蛋白的生成等)去影響甲狀腺激素的新陳代謝來達到保留身體能量的作用。
    事實上,有學者檢查非甲狀腺疾病病人的血中的細胞介質,發現陽性病人血中T3較低,但也有學者報告兩者沒有關連性,而且糖尿病控制不良、飢餓的病人、肝腎病人、老人和新生兒等,也會出現類似的甲狀腺功能變化,暗示這種變化並非單一因子所造成的,可能是體內不同系統如激 素、生長因子和細胞介質等都可以誘發體內組織的某些抑制因子,經過直接、間接或互相作用後,所產生的結果,但真正的原因,尚待更多的實驗去証明。
    此外也有部份病人的甲狀腺功能變化是因為使用某些藥物如Dopamine、腎上腺皮質素、X光顯影劑、心律控制藥物如amiodarone或貝他阻斷劑等所致,這些藥物也可經由影響TSH的分泌、T4的生成、T4的代謝或結合蛋白等機轉產生各種甲狀腺功能變化(表三)
   
表三:藥物對甲狀腺功能的影響(取材自資料1)
  Total T4 Free T4 Total T3 Free T3 rT3 基礎TSH TRH試驗
Dopamine 下降 下降 下降 下降 不變 下降 下降
腎上腺素 下降 不變 下降   上升 下降 下降
X光顯影劑 不變,上升 不變 下降 下降 上升 不變,上升 上升,不變
貝他阻斷劑 不變 不變 下降   上升 不變 不變
Amiodarone 上升 上升 下降 下降 上升 上升 上升
    所以在診察時要加以考量。其他疾病的甲狀腺功能變化雖然大部份的甲狀腺正能病症會產生上述典型的甲狀腺功能變化,與非甲狀腺疾病的病因無太大的關係,但這種情況也有例外。非甲狀腺疾病如肝病、腎病、愛滋病和精神病等,生理變化如懷孕和老年等都可能有不同的甲狀腺功能表現。
    在代償性的急慢性肝病病人,由於血中TBG增加,所以血中的total T4也隨之上升,有時會出現血中T3、TSH上升和rT3下降的反常現象。但當發生肝臟機能衰竭時,血中甲狀腺激素會回復到典型的甲狀腺正能病症的變化。慢性腎病的病人有不同的rT3表現,rT3通常不升高,但TSH很多時會上升。
    愛滋病人的甲狀腺功能變化是出乎意料的小,T3和T4正常,rT3正常或降低,TSH和TRH試驗正常,但當T3下降和TBG上升時死亡率會隨之增加。部份精神病人的甲狀腺功能有時仿似甲狀腺高能症,血中total T4及free T4上升、T3正常,TSH降低,但當精神狀況改善或病情受到控制後,甲狀腺功能會很快回復正常。由於精神病人也常常合併真正的甲狀腺高能症,所以最好能先做系列性的甲狀腺功能的追蹤或附加檢查後,才作出最後的診斷。
    懷孕婦女的甲狀腺功能似乎不太受甲狀腺正能病症的影響,甚少出現低血T3的現象,由於懷孕時的免疫系統與愛滋病一樣被抑制,有人認為可能是因為細胞介質分泌減少,所以沒有甲狀腺正能病症的表現。老年人常有低血T3的現象,這是老年人甲狀腺功能的正常生理變化,還是老年人常合併隱疾所引致的甲狀腺正能病症,至今仍爭論不休。但有報告發現,健康而有規律運動的老年人,他們血中的T3濃度與普通人沒有甚麼差異。此外,年齡超過65歲,血中TSH會降低,free T4正常,認為是下視丘腦下垂體對甲狀腺激素的設定點發生重整的結果,以適應老人降低的代謝率。由於老年人常常合併subclinical的甲狀腺高能症,所以在鑑別診斷時要特別小心謹慎。
七、臨床診斷
    由於甲狀腺正能病症病人血中的free T4和TSH濃度變化很大,常常落在甲腺高能症或低能症的範圍內,所以臨床上必需跟真正甲狀腺功能異常的病人作鑑別診斷。而且甲狀腺正能病症病人也有可能同時合併甲狀腺高能症或低能症,在治療前必需加以區分,以免治療過當弄巧反拙或者痛失治療先機使非甲狀腺疾病病情愈加惡化。由於兩者血中free T4和TSH的結果互相重疊,有時在鑑別診斷上並非容事,往往需要附加檢查和觀察才能獲得正確的診斷,以下是一些學者建議的指引,提供大家參考。
  (一) 甲狀腺低能症
      甲狀腺正能病症病人血中的TSH濃度可以有一過性的上升到達甲狀腺低能症的程度,而且重度病人的free T4可能會明顯降低,容易與甲狀腺低能症混淆不清。不過甲狀腺正能病症病人的甲狀腺功能變化祗是一過性的,有別於甲狀腺低能症病人的持續性TSH上升和free T4降低,所以在系列性的追蹤檢查下,甲狀腺正能病症病人會呈現TSH下降,而free T4回復正常或甚至升高。一般甲狀腺正能病症病人的TSH甚少超過20uU/ml,所以當TSH>20uU/ml同時合併低血free T4時,幾乎可診斷是甲狀腺低能症;但當TSH濃度介乎10-20uU/ml之間又同時合併低血free T4時,有可能是甲狀腺正能病症、輕度甲狀腺低能症和甲狀腺低能症合併甲狀腺素補充不足或剛停藥所引起。若系列的追蹤檢查發現持續性的高血TSH和低血free T4,則甲狀腺低能症的可能性就非常之高;若果TSH濃度<10uU/ml同時合併低血free T4,必須考慮是否有下視丘或腦下垂體甲狀腺低能症、甲狀腺低能症最近停藥和病人接受Dopamine或類固醇的治療。此外,由於大部份甲狀腺低能症是自體免疫甲狀腺病引起,所以檢查病人血中的甲狀腺過氧酵素抗體和甲狀腺球蛋白抗體,對鑑別診斷會有所幫助。
  (二) 甲狀腺高能症
      當甲狀腺高能症合併甲狀腺正能病症時,血中的TSH和free T4表現可能會被掩蓋,不易察覺。在這種情況下,TSH的敏感度在鑑別診斷上便成為最重要的一環。目前較新的第三、四代的TSH測定法,其敏感度可有效提升鑑別診斷的準確性,但第一、二代的測定法則無法區分兩者的差別。所以在鑑別診斷之前,最好先去瞭解所採用的方法。若採用新的第三、四代TSH測定法,當TSH濃度<0.005uU/ml,可以診斷是甲狀腺高能症,當TSH濃度>0.01uU/ml則傾向甲狀腺正能病症。若採用第二代的測定法時(目前一般採用的方法),當TSH濃度>0.1uU/ml,則傾向甲狀腺正能病症,但如果TSH濃度<0.1uU/ml,則有可能是甲狀腺正能病症、接受Dopamine或類固醇治療的病人、或是甲狀腺高能症合併甲狀腺正能病症。此時進行TRH試驗可幫助鑑別診斷,若TSH反應正常或>0.1uU/ml,則傾向甲狀腺正能病症,但如果TSH沒有反應或<0.1uU/ml,又同時合併高血free T4 或freeT3,可診斷是甲狀腺高能症。
      若祗能採用第一代的測定法時,由於此法的TSH敏感度無法區分正常與甲狀腺高能症,所以在鑑別診斷上並無多大幫助。祗有倚賴高血free T3或free T4來診斷甲狀腺高能症,但是甲狀腺高能症合併嚴重的甲狀腺正能病症時,血中free T4或free T3有可能是正常或下降,所以當臨床懷疑有甲狀腺高能症時,就算血中free T3/free T4 沒有升高,仍要進一步去做TRH試驗,如果TSH反應正常或>3-5uU/ml,則傾向甲狀腺正能病症,但如果TSH無反應或<2-3uU/ml,則可能是甲狀腺高能症。
      雖然上列的指引可提供鑑別診斷上的參考,但由於甲狀腺正能病症病人的甲狀腺功能變化多端,所以結果並非是絕對的,當在鑑別診斷上有疑慮時,特別是那些重病的病人,最好避免在此時作出最後的診斷,應配合臨床表徵和作系列性甲狀腺功能的追蹤檢查,才有可能獲得確定性的診斷。
八、死亡率和治療
    有報告顯示在86位加護病房病人當中,22%病人血中TSH正常而total T4降低,研究這些低血total T4病人發現total T4愈低死亡率愈高,當total T4低於 3uU/ml時,84%病人死亡;total T4 <3-5uU/ml時,50%死亡;total T4 >5時,祗有15%死亡。在死亡的低血total T4病人中,祗有二人是真正甲狀腺低能症,其他都是甲狀腺正能病症病人。使人會會聯想到total T4的降低是不是致死原因?補充甲狀腺素是不是可減少死亡率呢?另一方面,有人會問補充甲狀腺素到底有沒有害處?如果沒有害處,補充又何妨!至少對一些沒有診斷出來的甲狀腺正能病症合併甲狀腺低能症病人有幫助。
    這些都是大家非常感興趣的問題,Novitzky 等人認為補充T3可增進心臟的inotropic 作用,T3也可以恢復心、肝內一些被抑制的基因,但這些實驗對象主要是一些器官移植病人,這些病人都或多或少接受加壓藥物和類固醇等處理,在缺乏雙盲對照組作比較的情況下,許多學者對這些結果都抱持保留態度。不過由於甲狀腺正能病症病人的血中T3降低,設法去補充T3的動機是可以理解的,但甲狀腺正能病症病人組織內T3接受體與T3的結合是降低的,意味著T3降低是一種生理調適作用,盡量減低在傷病時體內的能量消耗,強迫增加T3可能會帶來蛋白和脂肪代謝的負面影響。此外,增加的T3可與病人血中原已增加的catecholamine產生協同作用,增加氧氣消耗量,容易產生心肌缺氧、心律不整和死亡。動物實驗也發現,給予肺炎老鼠補充甲狀腺素,其死亡時間較對照組還要早。
    在臨床實驗中,給予病危病人T3或T4補充,並沒有發現可改善死亡率的跡象。所以大部份學者並不贊成給予甲狀腺正能病症病人甲狀腺素補充。但若果病人同時併有甲狀腺低能症時,則應給予甲狀腺素補充治療,以免對非甲狀腺疾病產生不良的影響。由於嚴重的甲狀腺正能病症病人在甲狀腺素補足的情況下,free T4仍有可能偏低,所以血中free T4濃度並非是甲狀腺素補足的可靠指標,應同時參考臨床表徵和血中TSH作為調整劑量的依據,以免補充過量產生不良後果。另一方面,病人如合併甲狀腺高能症時也應治療,以避免甲狀腺高能症所引起的catabolic作用增加、心臟的不良後果和甲狀腺風暴等,同理血中free T4並不適合作為治療成效的可靠指標,而且放射性碘甲狀腺去除治療也不宜在此時執行。
九、結語
    很難令人置信的是,引起臨床上甲狀腺功能變化最常見的疾病,並不是甲狀腺本身的疾病而是各種不同的非甲狀腺疾病。雖然它的病理機轉並未完全清楚,但各種不同的非甲狀腺疾病都不約而同地降低血中T3,似乎暗示著在疾病過程中降低身體的新陳代謝是一種生理調適的作用,有如禁食引致的甲狀腺功能變化一樣,目的是避免傷病時過高的catabolism,消耗過多的能量,不利病人的康復,降低新陳代謝率可節約體內能源,以利病人渡過難關。試圖去補充甲狀腺激素並不見得對病人有利,甚至可能弄巧反拙,更証明了這種生理性或適應性甲狀腺低能症的說法。病人血中細胞介質的存在可部分解釋這種現象,但糖尿病控制不良和飢餓的病人等,他們與細胞介質的關係並不大,但仍會出現類似的甲狀腺功能變化,顯示這種變化並非單一因子所造成的,可能是體內多個系統如激素、生長因子和細胞介質等互相作用的結果。
    有學者也報告過甲狀腺正能病人血中的細胞介質與血中甲狀腺激素濃度並無直接相關性,暗示除了細胞介質外,組織中可能還有其他因子,可誘發甲狀腺功能的變化,真正的原因,尚待更多的實驗去証明。在瞭解甲狀腺正能病症病人如何改變T4代謝途徑方面,近年甲狀腺生理學積極的研究和高敏感度TSH測定法的發展成功,都是功不可沒。高敏感度TSH測定法,在臨床鑑別甲狀腺正能病症和真正甲狀腺功能異常的診斷上,提供了許多可靠的訊息,特別是當病人同時合併真正甲狀腺功能異常時,更能發輝分辨的效果,提高診斷率,避免了許多不必要的治療所帶來的不良後果。
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  內分泌學名詞,中華民國內分泌學會,民國八十四年三月出版