| 文 / 高嘉宏 (台大醫院肝炎研究中心主任 、 台大醫學院臨床醫學研究所教授
) |
全世界約有
3 億 5 千萬個 B 型肝炎帶原者，其中 6 千萬人最終可能死於肝癌，而 4 千 5 百萬人最終可能死於肝硬化。據估計每年約有
1 百萬人死於慢性 B 型肝炎及其併發症。 臺灣地區自從民國 73 年開始施行新生兒 B 型肝炎疫苗注射後，成果很好，學齡前兒童之帶原率已由疫苗接種前的
10% ，大幅降低到目前之小於 1% ，同時兒童肝癌的年發生率亦有顯著下降。但在成年人之中仍有 15% 至 20% 是 B 型肝炎帶原者約
260 萬人，而且肝硬化與慢性肝炎為十大死因之第 6 位，肝癌為男性癌症死因之第 1 位，女性之第 3 位， 影響不可謂不大。過去
20 年間，有許多藥物研發出來，期望對慢性 B 型肝炎加以治療， 避免因持續性肝傷害而走向肝硬化和 肝癌之路。
B 型肝炎病毒主要經由體液 ( 包括血液及生殖液
) 傳染。在 B 型肝炎盛行地區，如 東南亞，臺灣，和中國大陸，垂直感染或周產期傳染為主要傳染途徑，也就是說在生產前後由帶原者母親傳給新生兒。水平感染為另一種主要傳染途徑，包括共用牙刷，
刮鬍刀，打針，輸血，血液透析，性行為，穿耳洞，刺青，針炙 --- 等，在非盛行區較為重要。
慢性 B 型肝炎的成因是因宿主對 B 型肝炎病毒的細胞免疫機能不佳之故。一般而言毒殺性
T 淋巴球 (cytotoxic T lymphocyte) 可將被 B 型肝炎病毒感染的肝細胞破壞，而造成肝細胞壞死。但若人體之細胞免疫機能不佳，便無法將
B 型肝炎病毒完全清除，而造成慢性肝炎。 e 抗原陽性的母親所生的嬰孩，因免疫系統不成熟，有 95% 機會成為 B 型肝炎帶原者。而成人時期感染
B 型肝炎，通常可將病毒完全清除，僅有 3% 至 5% 機會成為 B 型肝炎帶原者。
◎ 慢性 B 型肝炎的自然病史可分 3 個階段 : |
| (1) |
免疫容忍期 (immune tolerance)：B 型肝炎病毒在肝細胞中大量複製，血清 e 抗原陽性，
HBV DNA 濃度頗高；肝細胞損傷頗輕，血清 GOT ， GPT 值正常；肝組織切片顯示輕微的慢性發炎。 |
| (2) |
免疫廓清期 (immune clearance)：免疫反應增強， 毒殺性 T 淋巴球攻擊被 B 型肝炎病毒感染的肝細胞，
常伴有肝炎的急性發作和 e 抗原的血清轉換 ( e seroconversion) ， HBV DNA 濃度下降；肝組織切片顯示慢性活動性肝炎或慢性小葉性肝炎
。 |
| (3) |
嵌入或殘存期 (integrated or residual phase)： 血清 GOT ， GPT
值正常， e 抗原陰性， e 抗體陽性， HBV DNA 嵌鑲於肝細胞 DNA 內以 integrated DNA 形式存在；肝組織切片可顯示輕微變化或不活動性肝炎。一般而言，肝硬化或肝癌的發生，
端視廓清期長短和急性發作之嚴重度及次數而定。 |
◎ 藥物治療慢性 B 型肝炎的目標有：
(1) 抑制或清除病毒以達到肝炎的緩解。
(2) 降低感染力。
(3) 使病毒複製的標記，例如 e 抗原， HBV DNA ，和 DNA 聚合脢持續性地消失。
(4) 血清 GOT ， GPT 值正常，同時肝組織發炎改善。
(5) 表面抗原消失，表面抗體出現，達到痊癒的終極目標。
◎ 當前治療慢性 B 型肝炎的藥物有干擾素和干安能，以下分別介紹： |
| (1) |
干擾素 ( interferon alfa)： 為美國食品藥物管理局 (FDA) 最早核准用來治療慢性
B 型肝炎的藥物。 它是以基因重組技術製造， 與人體產生之內源性干擾素類似。其作用機制為：(a) 抗病毒作用：抑制 pregenomic
HBV RNA 包裹 (packaging) 進入核心粒子 (core particle) 。 (b) 免疫調節作用 : 增強肝細胞上核心抗原的表現。干擾素治療之適應症為肝功能不正常
(GOT ， GPT 值 上升 2 倍以上 ) ， e 抗原陽性，肝組織切片為慢性肝炎，而無肝硬化的慢性 B 型肝炎患者。如果有效，臨床上可見到
e 抗原消失， e 抗體出現，肝功能變成正常，肝組織切片發炎較緩解。目前較常使用之劑量為：1 週 3 天， 5 佰萬 ~1 仟萬 單位
/ 天， 皮下注射，給予 4 至 6 個月， 25~40% 患者可達到長期緩解。在反應良劣的預估上， 高 GOT ， GPT 值 (>200
IU/ml) ， 低 HBV DNA 值 (<200 pg/ml) ， 活動性肝炎， 女性， 近期感染為反應良好的指標；反之，同性戀者，
HIV(+) ， HDV(+) ，嬰幼兒期感染， 東方人為反應不佳的指標。最常見的副作用是發燒，畏寒，虛弱，肌肉酸痛，頭痛等類似感冒的症狀。
對特殊患者的治療如下： |
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(a) |
感染突變種病毒 (mutant virus)：在地中海地區和某些亞洲地區， 35% 至 80% 慢性 B
型肝炎患者的 e 抗原為陰性，但 HBV DNA 仍存在，病毒持續複製，這類患者有較嚴重的肝病變，預後較差。最常見的突變發生在 B
型肝炎病毒基因的核前區 (precore region)1896 位置發生 G->A 變化，產生終止密碼 (TGG to TAG)
，而無法合成 e 抗原。此種病患雖然對干擾素反應良好，但停藥後極易復發。 |
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(b) |
肝硬化：傳統劑量的干擾素治療並不建議，因為可能使肝炎加劇，引起肝衰竭，或因白血球低下及血小板低下，而造成敗血症或出血。 |
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(c) |
合併 D 型肝炎病毒感染：B 型肝炎患者若合併 D 型肝炎病毒感染，疾病可能進展更快。給予此類患者高劑量干擾素的完全反應率為
50% ，然而停藥後長期追蹤至 4 年皆會復發。除了干擾素單獨治療外，亦有研究者嘗試給予口服減量類固醇 4 至 6 週 (30 毫克
/ 天 至 10 毫克 / 天 ) ，停藥後 2 週，再給干擾素治療 `(4~6 佰萬 單位 /m 2 ， 1 週 3 天 ) 3
至 4 個月。值得注意的是肝硬化患者的起始類固醇劑量不可超過 40 毫克 / 天， 以避免造成急性肝衰竭。目前已經確定接受干擾素治療的患者，
若發生 e 抗原血清轉換， 有較佳的存活率和較低的併發症發生率。 |
| (2) |
干安能 (lamivudine)： 本藥亦可藉由干擾 B 型肝炎病毒反轉錄活性和聚合活性， 終止 B 型肝炎病毒複製。
FDA 於 1998 年底亦已批准此藥用於慢性 B 型肝炎的治療。一般劑量為 100 毫克 / 天，口服給予。長期治療 12 個月後，
100% 患者血清中測不到 HBV DNA ， 16% 患者發生 e 抗原血清轉換， 56% 患者肝組織切片的壞死發炎活性有明顯改善，
纖維化進展變緩。值得注意的是患者接受 lamivudine 治療 9 個月以上時，易有 HBV DNA 重新出現，並伴隨 GPT 值上升的現象，這是逃脫突變種
(escape mutant) 產生之故，通常是在 HBV DNA 聚合基因的 YMDD locus( tyr-met-asp-asp)
發生 methionine 被 valine (YVDD) 或 isoleucine (YIDD) 取代 ，這種突變會使 lamivudine
的效用下降 20~100 倍，一年約有 20% 患者產生逃脫突變， 4 年則可高達 66% ，此種突變病毒對帶原者之長期影響仍有待觀察。
lamivudine 之副作用包括腸胃不適，血液學病變， 頭痛， 掉髮， 周邊神經炎， 胰臟脢，和澱粉脢上升。 lamivudine
對器官移植和接受化學治療患者的 B 型肝炎復發之預防確實有效，而對因慢性 B 型肝炎產生肝硬化或猛爆性肝炎的患者亦有療效。 |
| 結語：臺灣地區約有 260 萬個 B 型肝炎帶原者，因慢性肝炎造成的肝硬化，肝癌，長期以來為國人十大死因之一，因此對慢性
B 型肝炎的有效治療益形重要。在慢性 B 型肝炎的現有治療藥物中，干擾素對慢性 B 型肝炎只有 25% 至 40% 的療效，且對東方人的療效較差；
核酸類似物 lamivudine ，雖然可以有效抑制 B 型肝炎病毒複製，且對干擾素反應不佳患者和特定患者有一定療效，但須長期服用，又極易產生抗藥性。組合治療或為未來值得努力的方向。 |